Výzkumníci z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a Johns Hopkins University School of Medicine popsali dosud chybějící krok, kterým toxin bakterie Bacteroides fragilis poškozuje buňky tlustého střeva. Studie zveřejněná v časopise Nature ukazuje, že toxin známý jako BFT se nejprve váže na protein claudin-4. Teprve potom může narušit další součást buněčných spojů a poškodit ochrannou výstelku střeva.
Bacteroides fragilis patří mezi bakterie, které mohou žít v lidském střevě bez zjevných potíží. Podle dřívějších poznatků se vyskytuje až u pětiny zdravých lidí. Samotná přítomnost bakterie proto neznamená, že člověk onemocní rakovinou. Rizikové jsou některé takzvané enterotoxigenní kmeny, které vytvářejí BFT. Tento toxin může vyvolat zánět a podporovat vznik nádorů v tlustém střevě.
Vědci se mechanismem zabývali od práce zveřejněné v roce 2009, která ukázala souvislost mezi toxinem BFT a tvorbou nádorů v tlustém střevě u myší. Bylo známo, že toxin štěpí E-kadherin, protein pomáhající držet sousední buňky pohromadě a udržovat neporušenou střevní bariéru. Nebylo ale jasné, jak se BFT k buňkám přichytí, protože se přímo na E-kadherin neváže.
Odpověď přinesl celogenomový screening založený na technologii CRISPR. Ta umožňuje cíleně vyřazovat jednotlivé geny a sledovat, jak se tím změní chování buňky. Tým vedený Maxwellem Whitem ve spolupráci s laboratoří Matthewa Waldora z Harvard Medical School postupně vyřadil geny v buňkách střevní výstelky. Jako rozhodující se ukázal gen pro claudin-4, protein, který je součástí těsných spojů mezi sousedními buňkami a pomáhá omezovat průnik látek mezi nimi.
Když vědci claudin-4 z buněk odstranili, toxin se k nim nedokázal přichytit a nemohl napadnout E-kadherin. Další pokusy s biochemickými metodami ukázaly, že BFT a claudin-4 vytvářejí pevný komplex v poměru jedna ku jedné. Podle autorů jde o neobvyklý způsob působení proteázy, tedy enzymu, který štěpí jiné bílkoviny. BFT podle výsledků nejprve potřebuje samostatný receptor, aby se dostal ke svému vlastnímu cíli.
Objev vědci využili také k návrhu rozpustného proteinu, který napodobuje část claudinu-4. Tento takzvaný molekulární decoy neboli návnada na sebe toxin naváže a odvede ho od buněk střevní výstelky. V pokusech na myších návnada omezila poškození vyvolané toxinem. Experiment však neprokázal, že by bránila vzniku rakoviny, a účinnost ani bezpečnost přístupu u lidí zatím známé nejsou.
Studie tak objasňuje, jak může toxin některých kmenů běžné střevní bakterie narušit ochrannou bariéru a přispět k dlouhodobému zánětu. Přesná trojrozměrná struktura vazby mezi BFT a claudinem-4 ale dosud nebyla experimentálně zachycena. Výzkumníci proto dál hledají malé molekuly nebo jiné biologické látky, které by tuto vazbu dokázaly blokovat účinněji a s využitím vhodným pro další výzkum.
Zdroj: ScienceDaily
Tento článek byl vytvořen s pomocí umělé inteligence a redakčně zkontrolován.