Zdánlivý rozpor v působení nových léků proti obezitě může mít vysvětlení v tom, na kterou část mozku jejich účinná látka působí. Výzkumníci z University of Cambridge zjistili u myší, že aktivace receptoru pro glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid, označovaného GIPR, snižuje příjem potravy hlavně prostřednictvím oblasti mozkového kmene. Naopak jeho blokáda podporuje účinek dalších látek na hubnutí přes hypotalamus, mozkovou oblast důležitou pro dlouhodobou regulaci energetické bilance. Výsledky zveřejnil časopis Nature Metabolism.
GIP je střevní hormon, který se po jídle podílí mimo jiné na regulaci metabolismu glukózy. Jeho receptor GIPR se nachází v řadě tkání včetně mozku. Právě kolem něj vznikl v posledních letech výzkumný paradox: některé přípravky GIPR aktivují, jiné jej blokují, přesto mohou v kombinaci s léky působícími na receptor GLP-1 podporovat snižování hmotnosti. Receptor GLP-1 je cílem například léčiv se semaglutidem, používaných při diabetu 2. typu a obezitě.
Receptor odstranili v různých oblastech mozku
Tým vedený Jo Edwardem Lewisem použil geneticky upravené myši, u nichž bylo možné receptor Gipr odstranit pouze ve vybraných částech mozku. V jedné skupině jej vědci vyřadili v area postrema, struktuře mozkového kmene, která leží mimo většinu hematoencefalické bariéry a podílí se na zpracování signálů souvisejících se sytostí i nevolností. U druhé skupiny odstranili receptor v hypotalamu, konkrétně v oblasti paraventrikulárního jádra. Kontrolní myši podstoupily obdobný zákrok bez vyřazení genu.
Zvířata dostávala látku napodobující a aktivující GIP, peptid blokující GIPR, agonistu GLP-1 receptoru liraglutid nebo jejich kombinace. Výzkumníci sledovali příjem potravy, změny tělesné hmotnosti a tukové hmoty, glukózovou toleranci i aktivaci nervových buněk. Část pokusů probíhala u myší na běžné stravě, část u zvířat s obezitou navozenou nejméně dvanáctitýdenní dietou, v níž 45 procent energie pocházelo z tuků.
Po vyřazení GIPR v area postrema se oslabil účinek aktivátoru GIPR na potlačení příjmu potravy. U myší bez tohoto receptoru v mozkovém kmeni byla rovněž nižší schopnost aktivátoru GIPR omezit vyhýbavou reakci vyvolanou peptidem YY, dalším hormonem sytosti. Naproti tomu odstranění GIPR v hypotalamu tento bezprostřední účinek aktivátoru GIPR na příjem potravy nenarušilo. Autoři z toho usuzují, že pro anorektický, tedy chuť k jídlu snižující účinek aktivace GIPR je zásadní především oblast mozkového kmene.
Hypotalamus jako místo, kde blokáda zesiluje účinek léčby
Odlišný obraz se objevil při blokádě GIPR. Myši s odstraněným receptorem v hypotalamu hubly po liraglutidu více než kontrolní zvířata. A pokud k liraglutidu dostaly ještě blokátor GIPR, další zesílení úbytku hmotnosti už se neprojevilo. U kontrolních myší přitom kombinace vedla k většímu poklesu hmotnosti než samotný liraglutid. Podle autorů to znamená, že blokáda receptoru v hypotalamu nejspíš odstraňuje mechanismus, který jinak omezuje odpověď organismu na léčbu přes GLP-1.
Výzkumníci dále ověřovali kombinaci blokátoru GIPR s cagrilintidem, dlouhodobě působícím analogem amylinu. Amylin je hormon vylučovaný slinivkou, který může v mozku přispívat k pocitu sytosti. Také v tomto případě kombinace u myší vedla k většímu úbytku hmotnosti než jednotlivé zásahy. Naopak odstranění neuronů v mozkovém kmeni, které vytvářejí centrální GLP-1, účinek blokády GIPR na hubnutí podstatně nezměnilo. Zkoumaný mechanismus tedy podle těchto pokusů není závislý na této konkrétní populaci neuronů.
Studie neposkytuje důkaz, že stejné nervové okruhy fungují totožně také u lidí, protože všechny popsané experimenty byly provedeny na myších. Autoři také upozorňují, že používali poměrně malé skupiny zvířat, výsledky však označují za opakovatelně pozorované. Práce především vysvětluje biologický mechanismus, nikoli účinnost nebo bezpečnost konkrétní nové léčebné kombinace u pacientů. K převodu těchto poznatků do klinické praxe bude nutné určit zapojené nervové buňky a ověřit, zda odpovídající dráhy reagují podobně i v lidském mozku.
Zdroj: ScienceDaily
Tento článek byl vytvořen s pomocí umělé inteligence a redakčně zkontrolován.