Varianta APOE4, která výrazně zvyšuje riziko pozdní Alzheimerovy choroby, může v mozku působit několika škodlivými mechanismy. Výzkum vědců z Icahn School of Medicine at Mount Sinai ukazuje, že ovlivňuje jak podpůrné buňky mozkových cév, tak schopnost astrocytů odstraňovat patologické bílkoviny. Výsledky přinesly dvě studie zveřejněné v časopisech Cell a Cell Stem Cell.
Jedna z prací se zaměřila na cévní systém. Vědci zkombinovali již existující soubory dat a vytvořili atlas aktivity genů v jednotlivých typech buněk lidských mozkových cév. Zjistili, že APOE4 mění chování pericytů, buněk, které stabilizují drobné cévy a pomáhají udržovat hematoencefalickou bariéru. Ta za běžných okolností omezuje průnik některých látek z krve do mozkové tkáně.
V přítomnosti APOE4 se pericyty podle studie měnily na buňky podobné myofibroblastům, které vytvářejí vazivovou tkáň. Tento proces může vést k jizvení cév a narušení jejich funkce. Výzkum tak podporuje představu, že poškození mozkového cévního systému nemusí být pouze důsledkem postupující Alzheimerovy choroby, ale může se na jejím rozvoji samo podílet.
Cholesterol zhoršuje buněčný úklid
Druhá studie, zveřejněná v Cell Stem Cell, využila takzvané miBrains. Jde o trojrozměrné lidské mozkové tkáně vytvořené z buněk odvozených z pluripotentních kmenových buněk; obsahují neurony, astrocyty, mikroglie, oligodendroglie i buňky napodobující mozkové cévy. Vědci v nich mohli měnit genetickou variantu APOE v jednotlivých typech buněk.
Výsledky ukázaly, že rozhodující úlohu měly astrocyty nesoucí APOE4. Astrocyty jsou podpůrné buňky, které mimo jiné pomáhají udržovat prostředí kolem neuronů a zpracovávat odpadní látky. V jejich nitru se při APOE4 hromadil cholesterol a narušoval funkci lysozomů, buněčných struktur zajišťujících rozklad a recyklaci různých látek.
Astrocyty pak hůře odbourávaly alfa-synuklein, bílkovinu spojovanou především s Parkinsonovou nemocí a demencí s Lewyho tělísky. Patologické formy této bílkoviny se místo toho hromadily a šířily k neuronům, kde vznikaly škodlivé depozity. Když vědci v modelu farmakologicky zvýšili odsun cholesterolu z astrocytů, obnovila se část lysozomální funkce a tvorba patologického alfa-synukleinu v neuronech se snížila.
Studie tedy neukazuje, že by APOE4 bylo možné u lidí jednoduše „vypnout“ nebo že by vznikla léčba Alzheimerovy či Parkinsonovy choroby. Pokusy probíhaly v laboratorních modelech lidské mozkové tkáně a v analýzách lidských dat, nikoli v klinické studii. Výsledky ale označují metabolismus cholesterolu, funkci lysozomů a poškození pericytů za možné cíle dalšího výzkumu. Autoři zároveň vyvíjejí miBrains odvozené od jednotlivých pacientů, které by mohly sloužit k porovnávání mechanismů onemocnění a účinku budoucích léčiv.
Zdroj: ScienceDaily
Tento článek byl vytvořen s pomocí umělé inteligence a redakčně zkontrolován.