Protein komplementu C3, známý především jako součást obrany organismu proti infekcím, může v nádorech podporovat účinek imunoterapie. Rozhodující přitom podle nové práce nemusí být jeho koncentrace v krevním oběhu, ale tvorba přímo v nádorové tkáni. Výzkumníci z Nagoya University zjistili, že C3 produkovaný specializovanými buňkami nádorového vaziva omezuje průnik některých imunitních buněk, které by jinak mohly tlumit protinádorovou odpověď.
Studie zveřejněná v časopise Nature Communications se soustředila na inhibitory imunitních kontrolních bodů. Tyto léky uvolňují brzdy imunitní reakce, aby T-lymfocyty mohly účinněji napadat nádorové buňky. Nezabírají ale u všech nemocných ani u všech typů nádorů. Jednou z příčin může být nádorové mikroprostředí, tedy soubor buněk, molekul a struktur v bezprostředním okolí nádorových buněk, který dokáže imunitní odpověď tlumit.
Rozdíl mezi C3 v krvi a v nádorové tkáni
C3 je ústřední složkou komplementového systému, souboru bílkovin vrozené imunity. Z velké části jej za normálních okolností vytvářejí jaterní buňky a protein pak koluje krví. Jeho evoluční původ je však starší než krevní oběh: gen pro C3 se objevuje také u živočichů s jednodušší stavbou těla. Autoři proto zkoumali, zda může mít vlastní funkci i C3 vznikající přímo v tkáních.
V myších modelech oddělili vliv C3 tvořeného v játrech od C3 vznikajícího v nádoru. Snížení jaterní produkce vedlo přibližně k devadesátiprocentnímu poklesu C3 v oběhu, účinnost protilátky proti PD-1 se však nezměnila. Jiný výsledek přineslo cílené vyřazení tvorby C3 ve fibroblastech spojených s nádorem. Fibroblasty jsou buňky vaziva, které v nádoru vytvářejí a upravují jeho podpůrné okolí. U těchto myší byl účinek léčby proti PD-1 slabší, přestože hladina C3 v krvi klesla jen asi o devět procent.
Autoři popsali tento jev u myších modelů kolorektálního a plicního nádoru. Nádory bez lokálně vytvářeného C3 byly vůči blokádě PD-1 odolnější a obsahovaly více makrofágů s vlastnostmi spojovanými s potlačováním imunitní odpovědi. Makrofágy jsou vrozené imunitní buňky, které mohou za různých podmínek odstraňovat poškozenou tkáň a mikroby, ale v nádorovém prostředí mohou také podporovat jeho růst a bránit účinku protinádorové imunity.
Mechanismus se podle experimentů týká štěpného produktu C3 označovaného iC3b. Tento fragment působil přes receptor CR3 na myeloidních buňkách, což je široká skupina buněk vrozené imunity zahrnující mimo jiné monocyty a makrofágy. V buněčných pokusech iC3b omezoval cílený pohyb lidských monocytů. Při snížení množství receptoru CD11b, jedné ze součástí CR3, tento účinek vymizel. Výsledky tak podporují vysvětlení, že místní C3 po přeměně na iC3b brzdí příchod buněk, které by v nádoru mohly oslabovat účinek imunoterapie.
Souvislost u vzorků pacientů
Vedle zvířecích a buněčných modelů tým analyzoval také klinické vzorky lidí s nemalobuněčným karcinomem plic léčených imunoterapií. Soubor pro měření C3 v séru zahrnoval 136 pacientů, pro hodnocení C3 ve tkáni měli vědci k dispozici chirurgické vzorky od 35 pacientů. Vyšší exprese C3 v nádorovém stromatu, tedy podpůrné tkáni obklopující nádorové buňky, souvisela s lepší odpovědí na léčbu a delším celkovým přežitím i přežitím bez zhoršení nemoci. Hladina C3 v séru takovou souvislost nevykazovala.
Tato část práce je pozorovací, a sama proto nedokazuje, že vyšší množství C3 ve stromatu zlepšilo průběh léčby pacientů. Mohlo by jít i o ukazatel jiných vlastností nádorového prostředí. Autoři nicméně stejným směrem našli souvislost také ve veřejně dostupných datech od pacientů s různými solidními nádory léčenými imunoterapií. Ve studiích s lidskými vzorky se navíc vyšší stromální C3 pojil s menším zastoupením makrofágů podobných těm, které byly spojeny s rezistencí v myších pokusech.
Výzkumníci také testovali zásah do dráhy iC3b–CR3 u myší s nádory, jež na imunoterapii původně nereagovaly. Kombinace s blokádou PD-1 v těchto modelech obnovila citlivost k léčbě a prodloužila přežití zvířat. Nejde však o ověřený postup pro pacienty: studie neprokazuje bezpečnost ani účinnost takového přístupu u lidí. Další výzkum bude muset objasnit, zda lze místní aktivitu C3 v nádoru bezpečně ovlivnit a zda by stromální C3 mohl sloužit jako biomarker pro výběr nemocných, kteří z imunoterapie nejvíce profitují.
Zdroj: ScienceDaily
Tento článek byl vytvořen s pomocí umělé inteligence a redakčně zkontrolován.